猛！台大醫院發現「肺纖維化」治療新標的　登國際頂尖期刊

記者陳弋／台北報導

台大醫院內科主治醫師楊鎧鍵率領的研究團隊，發現「內質網蛋白」在肺臟纖維化的形成中扮演重要角色，這項新發現對於肺臟纖維化的治療提供了新方向。該論文更在2020年8月26日登上頂尖期刊《自然通訊》（Nature Communications）。

▲台大醫院內科主治醫師楊鎧鍵團隊發現「內質網蛋白」在肺臟纖維化的形成中扮演重要角色，論文還登上頂尖期刊《自然通訊》。（圖／台大醫院提供）

台大醫院指出，特發性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）是一種最常見且最致命的間質性肺病，且臨床上可用於治療IPF患者的藥物選擇很稀少，治療效果不是很明確，預後也很差，患者往往必須進行心肺移植才能存活。因此，找出新的IPF致病機轉，藉此開發新型治療IPF的策略及藥物，對改善IPF患者臨床照護與預後，是一個亟需研究量能的重要課題。

▲台大藥理所博士班學生李姿涵發現，TXNDC5在肺臟纖維化的形成過程中也扮演不可或缺的角色。（圖／台大醫院提供）

內質網蛋白（thioredoxin domain containing 5, TXNDC5）是一種蛋白質雙硫異構酶（protein disulfide isomerase, PDI），主要位於細胞的內質網，其功能被認為和催化蛋白摺疊以及參與胞內氧化還原反應有關。楊鎧鍵實驗室團隊在2018年發現，TXNDC5在心臟纖維化中扮演重要角色；博士班學生李姿涵延續研究，更發現TXNDC5在肺臟纖維化的形成過程中也扮演不可或缺的角色。

▲利用誘導型CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除纖維母細胞中TXNDC5基因表現，能有效減緩肺臟纖維化的進程。（圖／台大醫院提供）

TXNDC5主要透過影響肺臟纖維母細胞中TGFbeta receptor I的穩定性及表現量來強化TGFbeta訊息傳遞路徑，造成肺臟纖維母細胞的大量活化增生及胞外基質堆積，引起肺臟纖維化。研究團隊在IPF病患肺組織以及肺臟纖維母細胞中發現TXNDC5基因及蛋白表達量比正常人高，而在小鼠的肺臟纖維化動物模型中也證實，利用誘導型CRISPR/Cas9基因編輯技術敲除纖維母細胞中TXNDC5基因表現，能有效減緩肺臟纖維化的進程並改善肺功能。

▲TXNDC5透過影響肺臟纖維母細胞中TGFbeta receptor I的穩定性及表現量，來強化TGFbeta訊息傳遞路徑，造成肺臟纖維母細胞的大量活化增生及胞外基質堆積，引起肺纖維化。（圖／台大醫院提供）

台大醫院表示，未來院內團隊將開發抑制TXNDC5活性藥物，可望作為肺臟纖維化病患的新型治療藥物。楊鎧鍵指出，器官纖維化是組織受損後的修復反應，但持續而過度的纖維化會造成器官功能喪失，甚至走向衰竭，目前針對器官纖維化缺乏專一而有效的治療藥物，未來希望能將實驗室開發抑制TXNDC5的藥物應用在心臟及肺臟纖維化的患者，也將著手探討應用在其他組織纖維化（如腎、肝纖維化）相關疾病的可能性。