「廢物」乳酸翻身？研究：能加強癌症免疫治療

潮健康／郭家和

▲（圖／翻攝自潮健康）

乳酸能增加免疫治療效果？  專家：尚須更多證據

人體運動後產生的乳酸一般被認為是代謝廢物，卻可能對腫瘤免疫治療有幫助？一篇刊登於《Nature Communications》的研究宣稱，乳酸能夠增加CD8+ 毒殺T細胞的幹細胞特性，並增加抗腫瘤免疫力。

研究人員對小鼠施予乳酸鈉治療後，其中一項腫瘤模型發現，乳酸會增加TCF-1表現量並減少CD8 + T細胞的凋亡，另一項模型則顯示乳酸增加一種抗PD-1的免疫治療效果。研究團隊宣稱，各項模式表明，乳酸可以增強腫瘤的免疫治療效果，包括免疫檢查點抑制劑、癌症疫苗與CAR-T免疫細胞治療。

乳酸真的能增強癌症的免疫治療嗎？國家衛生研究院癌症研究所研究員、粒線體暨免疫腫瘤微環境實驗室主持人李岳倫接受《潮健康》採訪表示，這項研究所使用的「乳酸鈉」是否等同人體內源性的乳酸（lactic acid）無法確認；研究中在老鼠模型所使用的高濃度乳酸，是否適用於人體? 而過往文獻多指出，在腫瘤微環境中所產生的乳酸與免疫細胞被抑制有關，可能是免疫機制受影響的指標。因此，看待該篇研究的結論須謹慎保留，尚待更多進一步的臨床研究。

乳酸與癌症免疫治療的關係？

李岳倫表示，腫瘤在快速增長的過程中，各處組織處於缺氧的微環境，癌細胞代謝能量的途徑不走檸檬酸循環 （TCA cycle）而是以較快速的糖解作用 （Glycolysis），透過酵素將葡萄糖分解成乳酸，再分泌到周邊組織作為癌細胞生長所需的碳源以支應癌症生長，腫瘤細胞快速生長後，大量代謝葡萄糖產生的乳酸就會進入腫瘤微環境當中，葡萄糖在此過程轉化為ATP的效率較低，因此，癌細胞多需要更大量的葡萄糖。

所謂的「腫瘤微環境」，並非只有癌症細胞存在，更包括基質細胞、血管細胞、免疫細胞等，而免疫細胞的正常功能在酸性環境更容易受到抑制。李岳倫指出，從過去文獻中發現，乳酸在腫瘤治療中多與免疫細胞受抑制有關。比如，去年一篇在《Cancer Cell》的論文，針對PD-1的研究發現，乳酸會刺激PD-1的增加，而造成抑制免疫作用，降低免疫細胞的活性，導致更可能促使癌症發生。因此，乳酸治療是否真的能增加T細胞數量，並幫助免疫治療效果，還需更多研究證據才能證明。

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免疫治療的方式與治療反應率瓶頸？

免疫治療被認為是治療癌症的重要希望，現今也有愈來愈多的研究投入相關議題，李岳倫說明，免疫治療最主要的作用，是透過增加自己的免疫力以消滅癌細胞。目前，免疫治療有二種主要方式，一為抑制PD-L1的單株抗體，這是一種免疫檢查點抑制劑療法，讓免疫系統可以正確辨識癌細胞並發揮抗癌作用。

另一種是免疫細胞治療，將免疫細胞武裝強化後以有效執行免疫反應，如CAR-T，CAR-NK，就是將武裝訓練過的免疫細胞（T細胞、NK細胞）重新輸入體內，達到增強免疫力的效果。

李岳倫指出，免疫治療是癌症治療的重大進展，但是治療反應率的瓶頸有待突破。如部份病人的PD-L1表現量高，然而治療效果仍不如預期。另外，免疫治療對「血液癌症」與「實體癌症」（solid tumor）效果不太一致。白血病等血液相關癌症，使用免疫治療成效較佳；而對大腸癌、乳癌、肺癌等實體癌症效果較差，約只有2-3成有效，在單獨使用免疫治療經常不太理想。

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免疫治療效果關鍵在腫瘤微環境？

改善免疫治療效果的關鍵，可能就出在「腫瘤微環境」之中？李岳倫表示，腫瘤微環境如果本身免疫狀況不佳，使用免疫治療也難以達到有效的免疫活化。通常免疫抑制的不利環境稱為cold tumor（冷腫瘤），活化的免疫環境則稱為hot tumor（熱腫瘤）。要妥善應對癌症威脅，勢必要全盤了解癌細胞的腫瘤微環境，並從個體差異、免疫狀態、癌細胞組成或基因變化來規畫「個人化精準醫療」。

李岳倫表示，目前科學家正在試圖找出更有效的免疫治療評估方法，例如運用「類器官模式」將癌細胞取出培養試驗藥效；國內也有學者利用腸道菌相評估肝癌免疫治療的前瞻性研究。面對癌症，未來在免疫治療基礎上面，結合其他療法的組合式治療（combination therapy）有望達到更佳療效。

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