中研院首發現！　蛋白質TDP-43會使阿茲海默加速惡化

記者簡浩正／台北報導

TDP-43竟會使阿茲海默症患者病情更加嚴重！中研院今發表研究，基因體研究中心副研究員陳韻如與團隊首度發現並證實，促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制，為大腦中的蛋白質TDP-43囤積，TDP-43與乙型類澱粉蛋白Aβ（Amyloid Beta）結合，會使患者有更嚴重的記憶喪失。

▲中研院基因體研究中心副研究員陳韻如，今講述研究發現。（圖／記者簡浩正攝影）

此研究有助於掌握更多阿茲海默症的發病特徵及機制，研究團隊表示，未來可望透過此一蛋白質，為神經退化疾病尋找診斷及治療的新方法。而此研究成果已於今2020年11月23日發表於《自然通訊》（Nature Communications）。

有關失智症、阿茲海默症、帕金森氏症等腦神經退化疾病，近30年來科學研究認為與蛋白質錯誤折疊後形成的類澱粉蛋白沉澱有關，如乙型類澱粉蛋白Aβ（Amyloid Beta）和tau蛋白的錯誤堆積，是導致阿茲海默症病變的關鍵蛋白；而在2006年，一種名為TDP-43蛋白的沉澱被發現與漸凍人症及腦前側額顳葉退化症有關，TDP-43蛋白開始受到矚目。

陳韻如表示，全球約5000萬失智症患者之中，近7成約3000萬都是阿茲海默症患者，其記憶力、語言、空間感等認知功能會逐漸退化而影響生活，然而目前尚無有效的治療藥物。然而近年有新研究發現，約30%到57%阿茲海默症患者，腦內有另一種蛋白質囤積TDP-43，而這些患者通常會有更嚴重的記憶喪失及海馬迴萎縮。

她說，原本團隊是在研究乙型類澱粉蛋白Aβ，而針對可疑的蛋白質TDP-43，她與團隊透過多種生物化學及生物物理實驗證實，TDP-43會與Aβ結合，會誘發Aβ寡聚體（蛋白質聚合物）的形成，雖此寡聚體可延緩Aβ的纖維化，但其對神經系統的傷害比纖維化更大。因此可知，讓阿茲海默症加速惡化的，已非Aβ纖維化，而是纖維化過程中的中間產物Aβ寡聚體；而蛋白質TDP-43，就在其中扮演著催化、促成的共犯角色。

▲中研院基因體研究中心副研究員陳韻如（右3）與團隊首度發現並證實，促使阿茲海默症更加惡化的關鍵機制，為大腦中的蛋白質TDP-43。（圖／記者簡浩正攝影）

為實際測試TDP-43對記憶力產生的影響，陳韻如說，研究團隊在活體小鼠的水迷宮實驗中觀察到，訓練有素的小鼠，在注射TDP-43蛋白後，會迷失在水迷宮中約1分鐘，找不到上岸的路，而未注射的小鼠則在30秒內上岸，代表小鼠腦內負責記憶環境和空間方位的部份退化了。而解剖後也發現，小鼠腦神經細胞內的TDP-43與Aβ的確有交互作用，並在腦部留下嚴重的發炎痕跡，這些病徵都與阿茲海默症一致。

陳韻如表示，從小鼠實驗中可得知，TDP-43會使阿茲海默症嚴重約2倍，如果可以修正Aβ錯誤折疊及堆積的路徑，會毒害細胞中間產物就不會越積越多，有助於阿茲海默症的診斷及治療。目前研究團隊已透過核磁共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互動區域，未來希望研發藥物阻斷Aβ和TDP-43的交互作用，解決阿茲海默症、漸凍症及相關腦神經退化疾病的機會，但還需要更多研究。